Un nuovo inibitore previene l'influenza stagionale


Un nuovo inibitore previene l'influenza stagionale

L'influenza uccide 650.000 persone all'anno in tutto il mondo. Ora un nuovo approccio porta la speranza di nuove opzioni terapeutiche per la soppressione dell'influenza stagionale e dell'influenza aviaria. Un team di ricercatori di Berlino hanno sviluppato un capside fagico modificato chimicamente che “soffoca” il Virus dell'influenza.

I siti di legame perfettamente adattati fanno sì che i virus dell'influenza siano avvolti dai capsidi fagici in modo tale che è praticamente impossibile per loro infettare le cellule polmonari. Questo fenomeno è stato dimostrato in studi preclinici, coinvolgendo anche il tessuto polmonare umano. I ricercatori di Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP), Freie Universität Berlin, Technische Universität Berlin (TU), Humboldt-Universität (HU), Robert Koch Institute (RKI) e Charité-Universitätsmedizin Berlin sono stati coinvolti in questo lavoro. I risultati vengono anche utilizzati per l'immediata indagine del coronavirus. I risultati sono stati ora pubblicati su Nature Nanotechnology. (1)

I virus dell'influenza sono ancora altamente pericolosi: l'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) stima che l'influenza uccide 650.000 persone all'anno in tutto il mondo. Gli attuali farmaci antivirali sono solo parzialmente efficaci perché attaccano il virus dell'influenza dopo che le cellule polmonari sono state infettate. Sarebbe auspicabile - e molto più efficace - prevenire l'infezione in primo luogo.

Questo è esattamente ciò che promette il nuovo approccio dei ricercatori di Berlino. Il capside fagico, sviluppato da un team multidisciplinare di ricercatori, avvolge i virus dell'influenza in modo così perfetto da non poter più infettare le cellule.

Il dottor Christian Hackenberger, (2) capo del dipartimento di biologia chimica presso Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) e il dottor Leibniz Humboldt professore di biologia chimica presso la HU di Berlino, sostengono: «gli studi preclinici dimostrano che siamo in grado di rendere innocui sia i virus dell'influenza stagionale che i virus dell'influenza aviaria con il nostro guscio di fagi modificato chimicamente. È un grande successo che offre prospettive completamente nuove per lo sviluppo di innovativi farmaci antivirali.»

I legami multipli si adattano come un nastro a strappo

Il nuovo inibitore si avvale di una caratteristica di tutti i virus dell'influenza: sulla superficie del virus sono presenti recettori trivalenti, denominati proteina emoagglutinina, che si attaccano alle molecole di zucchero (acidi sialici) sulla superficie cellulare del tessuto polmonare. In caso di infezione, i virus si agganciano alla loro vittima - in questo caso, le cellule polmonari - come una chiusura a strappo. Il principio fondamentale è che queste interazioni si verificano a causa di più legami, anziché singoli legami.

È stata la struttura superficiale dei virus dell'influenza che ha ispirato i ricercatori a porre la seguente domanda iniziale più di sei anni fa: Non sarebbe possibile sviluppare un inibitore che si lega ai recettori trivalenti con un adattamento perfetto, simulando la superficie delle cellule del tessuto polmonare?

Ora sappiamo che questo è davvero possibile - con l'aiuto di un innocuo abitante intestinale: il fagi Q-beta ha le proprietà superficiali ideali ed è perfettamente adatto per equipaggiarlo con ligandi - in questo caso molecole di zucchero - come “esca”. Una shell fagica vuota fa perfettamente il lavoro. “La nostra molecola di scaffold multivalente non è infettiva e comprende 180 proteine identiche che sono distanziate esattamente come i recettori trivalenti dell'emoagglutinina sulla superficie del virus”, ha spiegato il dott. Daniel Lauster, un ex dottorando nel gruppo di biofisica molecolare (HU) e ora post-dottorato presso la Freie Universität di Berlino. “Ha quindi le condizioni di partenza ideali per ingannare il virus dell'influenza - o, per essere più precisi, per attaccarlo ad un perfetto adattamento spaziale. In altre parole, usiamo un virus fagico per disabilitare il virus dell'influenza!”

Per consentire al Q-beta scaffold di soddisfare la funzione desiderata, deve prima essere modificato chimicamente. Prodotto dai batteri E. coli della TU Berlin, il gruppo di ricerca del professor Hackenberger della FMP e della HU Berlin usa la chimica sintetica per attaccare le molecole di zucchero alle posizioni definite del guscio del virus.

Il virus viene ingannato e avvolto

Numerosi studi condotti su modelli animali e colture cellulari hanno dimostrato che la struttura sferica opportunamente modificata possiede una notevole forza di legame e un potenziale di inibizione. Lo studio ha anche permesso al Robert Koch Institute di esaminare il potenziale antivirale dei capsidi dei fagi contro molti attuali ceppi di virus influenzali e persino contro i virus dell'influenza aviaria. Il suo potenziale terapeutico è stato persino dimostrato sul tessuto polmonare umano, come hanno dimostrato i colleghi ricercatori del Dipartimento di Medicina, Divisione di infectologia e pneumologia di Charité: quando i tessuti infetti da virus influenzali venivano trattati con il capside fagico, i virus dell'influenza non erano praticamente più in grado di riprodursi.

I risultati sono supportati da prove strutturali fornite dagli scienziati FU del Research Center of Electron Microscopy (FZEM): la microscopia crioelettronica ad alta risoluzione e la microscopia crioelettronica mostrano direttamente e, soprattutto, spazialmente, che l'inibitore incapsula completamente il virus . Inoltre, sono stati usati modelli matematico-fisici per simulare l'interazione tra virus dell'influenza e capside fagico sul computer. La dottoressa Susanne Liese, della Liese della AG Netz della Freie Universität Berlin, dice: «i nostri calcoli assistiti da computer mostrano che l'inibitore progettato razionalmente si attacca all'emoagglutinina e avvolge completamente il virus dell'influenza. È stato quindi possibile anche descrivere e spiegare matematicamente l'elevata forza di legame.»

Il potenziale terapeutico richiede ulteriori ricerche

Questi risultati devono ora essere seguiti da ulteriori studi preclinici. Non è ancora noto, ad esempio, se il capside fagico provoca una risposta immunitaria nei mammiferi. Idealmente, questa risposta potrebbe persino migliorare l'effetto dell'inibitore. Tuttavia, potrebbe anche accadere che una risposta immunitaria riduca l'efficacia dei capside fagici in caso di esposizione a dosi ripetute o che i virus dell'influenza sviluppino resistenze. E, naturalmente, non è stato ancora dimostrato che l'inibitore sia efficace anche nell'uomo.

Tuttavia, l'alleanza dei ricercatori di Berlino è certa che l'approccio abbia un grande potenziale. «il nostro inibitore multivalente razionalmente sviluppato, tridimensionale, indica una nuova direzione nello sviluppo di leganti del virus dell'influenza strutturalmente adattabili. Questo è il primo risultato del suo genere nella ricerca multivalenza», ha sottolineato il professor Christian Hackenberger. Il chimico ritiene che questo approccio, che è biodegradabile, non tossico e non immunogeno negli studi sulle colture cellulari, in linea di principio può essere applicato anche ad altri virus, e forse anche ai batteri. È evidente che gli autori considerano l'applicazione del loro approccio all'attuale coronavirus come una delle loro nuove sfide. L'idea è quella di sviluppare un farmaco che impedisce ai coronavirus di legarsi alle cellule ospiti situate nella gola e nelle successive vie aeree, prevenendo così l'infezione.

Alleanza universitaria di Berlino al suo meglio

La cooperazione tra scienziati di diverse discipline ha svolto un ruolo importante nella scoperta del nuovo inibitore dell'influenza. Biologi, chimici, fisici, virologi, scienziati medici e specialisti di imaging di tre università di Berlino HU, Freie Universität Berlin e TU, Robert Koch Institute, Charité e, ultimo ma non meno importante, FMP sono stati tutti coinvolti nel progetto. «secondo me, un progetto così complesso avrebbe potuto essere intrapreso solo a Berlino, dove ci sono davvero esperti per ogni questione», ha affermato il professor Andreas Herrmann, (3) capo della biofisica molecolare presso la HU di Berlino. «È stata la migliore alleanza universitaria di Berlino», ha aggiunto, «e spero che gli studi di follow-up avranno ugualmente successo».

Il progetto è stato finanziato all'interno del Centro di ricerca collaborativa 765 (Professore relatore Dr. Rainer Haag, Freie Universität Berlin) della German Research Foundation (DFG).

Riferimenti:

(1) Phage capsid nanoparticles with defined ligand arrangement block influenza virus entry

(2) Christian Hackenberger

(3) Andreas Herrmann

Descrizione foto: la shell fagica si aggancia e inibisce il virus dell'influenza - Credit: Barth van Rossum / FMP.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Phage capsid against influenza: perfectly fitting inhibitor prevents viral infection

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