Due geni correlati alla malformazione di Chiari 1


Due geni correlati alla malformazione di Chiari 1

Una nuova scoperta sulla malformazione di Chiari 1 potrebbero aiutare lo screening precoce, far luce su come si manifesta questa malformazione comune riconducibile alle sue radici genetiche.

Circa un bambino su 100 ha un disturbo cerebrale comune chiamato malformazione di Chiari 1 (CM1), ma il più delle volte questi bambini crescono normalmente e nessuno sospetta un problema. Ma in circa uno su 10 di quei bambini, la condizione causa mal di testa, dolore al collo, disturbi dell'udito, della vista e dell'equilibrio o altri sintomi neurologici.

In alcuni casi, il disturbo può essere familiare, ma gli scienziati hanno capito poco delle alterazioni genetiche che contribuiscono alla condizione. In una nuova ricerca, gli scienziati della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno dimostrato che la malformazione di Chiari 1 può essere causata da variazioni in due geni coinvolti nello sviluppo del cervello.

La condizione si verifica quando le parti più basse del cervello si trovano sotto la base del cranio. Lo studio ha anche rivelato che i bambini con teste insolitamente grandi hanno quattro volte più probabilità di essere diagnosticati con malformazione di Chiari 1 rispetto ai loro coetanei con normale circonferenza della testa.

I risultati, pubblicati sull'American Journal of Human Genetics, (1) potrebbero portare a nuovi modi per identificare le persone a rischio di sviluppare la malformazione di Chiari 1 prima che si manifestino i sintomi più gravi. Inoltre fa luce sullo sviluppo della condizione comune ma poco conosciuta.

Il dottor Gabriel Haller, PhD, (2) assistente professore di neurochirurgia, neurologia e genetica, spiega: «Un sacco di volte le persone hanno mal di testa ricorrenti, ma non si rendono conto che una malformazione di Chiari è la causa del loro mal di testa. E anche se lo fanno, non tutti sono disposti a sottoporsi a un intervento chirurgico al cervello per risolverlo. Abbiamo bisogno di trattamenti migliori e il primo passo verso trattamenti migliori è una migliore comprensione delle cause alla base. C'è un aumento del rischio di malformazioni di Chiari all'interno delle famiglie, che suggerisce una base genetica, ma nessuno aveva realmente identificato un gene causale. Noi siamo riusciti ad identificare due geni causali e abbiamo anche scoperto che le persone con Chiari hanno una circonferenza della testa maggiore del previsto. È un fattore significativo e facile da misurare. Per cui, se si ha un bambino con la testa ingrossata si consiglia farlo vedere dal proprio pediatra».

Se le persone iniziano a manifestare sintomi gravi come mal di testa cronico, dolore, sensazioni anormali o perdita di sensibilità o debolezza, la malformazione viene trattata con un intervento chirurgico per decomprimere la malformazione di Chiari.

Per identificare i geni che causano la malformazione di Chiari 1, il dottor Gabriel Haller e colleghi hanno sequenziato tutti i geni di 668 persone affette da questa condizione, così come 232 dei loro parenti. Di questi parenti, 76 avevano anche la malformazione di Chiari 1 e 156 non erano affetti. Il team di ricerca comprendeva: il primo autore, la dottoressa Brooke Sadler, PhD, (3) una istruttrice in pediatria; il dottor David D. Limbrick, Jr., MD, PhD, (4) un professore di neurochirurgia e direttore della Divisione di Neurochirurgia Pediatrica; la dottoressa Christina A. Gurnett, MD, PhD, (5) professoressa di neurologia e direttrice della divisione di neurologia pediatrica e dello sviluppo.

Il sequenziamento ha rivelato che le persone con malformazione di Chiari 1 avevano una probabilità significativamente maggiore di portare mutazioni in una famiglia di geni noti come geni cromodominio. Molte delle mutazioni erano de novo, il che significa che la mutazione si era verificata nella persona affetta durante lo sviluppo fetale e non era presente nei suoi parenti. In particolare, i geni cromodominio CHD3 e CHD8 includevano numerose varianti associate alla malformazione.

Ulteriori esperimenti su pesci zebra hanno dimostrato che il gene CHD8 è coinvolto nella regolazione delle dimensioni del cervello. Quando i ricercatori hanno disattivato una copia del gene chd8 del pesce, gli animali hanno sviluppato cervelli insolitamente grandi, senza alcun cambiamento nella loro dimensione corporea complessiva.

I geni del cromodominio aiutano a controllare l'accesso a lunghi tratti di DNA, regolando così l'espressione di interi set di geni. Poiché l'espressione genica appropriata è cruciale per il normale sviluppo del cervello, le variazioni nei geni cromodominio sono state collegate a condizioni di sviluppo neurologico come disturbi dello spettro autistico, ritardi nello sviluppo e teste insolitamente grandi o piccole.

Secondo il dottor Gabriel Haller «Non è ben noto come funzionano i geni cromodominio poiché hanno un ampio ambito di attività e stanno influenzando così tante cose contemporaneamente. Ma sono candidati molto intriganti per studi molecolari, per capire come specifiche mutazioni portino all'autismo o al ritardo dello sviluppo o, come in molti dei nostri pazienti con Chiari, solo all'aumento delle dimensioni del cervello senza sintomi cognitivi o intellettuali. Vorremmo capire gli effetti di ciascuna di queste mutazioni in modo che in futuro, se sappiamo che un bambino ha una specifica mutazione, saremo in grado di prevedere se quella variante avrà un effetto dannoso e di che tipo».

L'associazione tra i geni cromodominio e le dimensioni della testa ha ispirato Haller e colleghi a misurare la testa dei bambini con malformazioni di Chiari, confrontandoli con controlli di pari età e con le medie della popolazione fornite dai Centers for Disease Control and Prevention. I bambini con Chiari tendevano ad avere teste più grandi della media. Quei bambini con la testa più grande - più del 95% dei bambini della stessa età - avevano quattro volte più probabilità di essere diagnosticati con la malformazione.

I risultati suggeriscono che i bambini con teste più grandi o persone con altri disturbi dello sviluppo neurologico legati ai geni cromodominio possono trarre beneficio dallo screening per la malformazione di Chiari.

Secondo il dottor Gabriel Haller «Un sacco di bambini che hanno autismo o disturbi dello sviluppo associati ai geni cromodominio possono avere malformazioni di Chiari non scoperte. L'unico trattamento in questo momento è la chirurgia. Scoprire precocemente la condizione ci permetterebbe di guardare, sapendo che il potenziale per sintomi gravi è presente, e di eseguire tale intervento non appena necessario».

Questo studio è stato finanziato da Sam e Betsy Reeves e dal Park-Reeves Syringomyelia Research Consortium; il programma di ricerca sulle lesioni del midollo spinale dell'Università del Missouri; il Children’s Discovery Institute del St. Louis Children’s Hospital e la Washington University; il Washington University Institute of Clinical and Translational Sciences, numero di concessione UL1TR000448 dal National Center for Advancing Translational Sciences del National Institutes of Health (NIH); l'Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health & Human Development, premio numero U54HD087011 al Centro di ricerca sulle disabilità intellettuali e dello sviluppo presso la Washington University; Fondazione nazionale svizzera per la scienza, numero di borsa 31003A_182632; e la Fondazione Jérôme Lejeune.

Riferimenti:

(1) Rare and de novo coding variants in chromodomain genes in Chiari I malformation

(2) Gabriel Haller

(3) Brooke Sadler

(4) David D. Limbrick

(5) Christina Gurnett

Descrizione foto: La parte inferiore del cervello di un bambino è visibile sotto la parte inferiore del cranio in questa risonanza magnetica e mostra le prove di una malformazione di Chiari 1. I ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno dimostrato che la malformazione di Chiari 1 può essere causata da variazioni in due geni legati allo sviluppo del cervello e che i bambini con teste grandi sono maggiormente a rischio di sviluppare la condizione. - Credit: David Limbrick / Washington University.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Common brain malformation traced to its genetic roots

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